——轉自公眾號：中國器審

      近年來，越來越多的多產品配合使用的醫療器械組合包（以下簡稱“器械包”）產品紛紛涌現，技術審評遇到合規性問題也日漸凸顯，隨著我國醫療器械唯一標識（Unique Device Identifier，UDI）工作的推進與落實，器械包疏于管理的現狀亟待改變。本文就器械包監管現狀、我國UDI實施的現狀及美國FDA對于器械包類產品UDI實施的指南開展討論，分析目前器械包產品監管方面存在的問題，就解決方案提出建議。

一、醫療器械包監管現狀

      在《食品藥品監管總局辦公廳關于實施第一類醫療器械備案有關事項的通知》（食藥監辦械管[2014]174號）中，首次提到了組合包類產品，醫療器械組合包類產品定義為由需配合使用從而實現某一預期用途的一種以上醫療器械組合而成的產品；對于一類備案，組合中所有產品均為第一類醫療器械（不得含有任何形式的非醫療器械產品），且組合后不改變各組成器械的預期用途；同時，通知明確要求了產品名稱應體現組合特性，原則上按其主要臨床預期用途命名，名稱的組成內容應在所屬相關目錄“產品類別（一級或者二級）”、所含各產品的“預期用途”范圍內。國家食品藥品監督管理總局令第15號《醫療器械分類規則》再次提到醫療器械包分類原則，明確其分類應當與包內風險程度最高的醫療器械一致。

      不論是為了銷售還是使用時的方便，注冊人往往習慣將同一狀況下處理同一患者的一系列醫療器械放在一起構成一個組合，該器械包組合下每一個部分都是獨立個體。目前，器械包的生產方式可以由注冊人自行生產器械包內所有組件，也可以部分甚至所有組件外購，由注冊人進行拆包裝、再組包并對安全有效性承擔責任。器械包內組件按目前法規要求可以理解為由兩種或兩種以上醫療器械產品（至少有一個組件應為醫療器械產品）按一定的要求組合，為了實現特定的醫療目的成套器械及其容器的總稱，包內組件可以是具有有效醫療器械注冊證也可以未經注冊，分類界定后按醫療器械管理的含消毒劑類的衛生材料及藥械組合產品屬于特殊的器械包。

二、我國UDI實施的現狀

      2019年7月1日，國家藥品監督管理局綜合司與國家衛生健康委員會辦公廳聯合印發《醫療器械唯一標識系統試點工作方案》[3]，2019年8月27日，國家藥品監督管理局制定發布《醫療器械唯一標識系統規則》[4]，自2019年10月1日起正式實施，標志著我國醫療器械監管體系正式邁入新時代。按照工作部署，2019年12月10日唯一標識數據庫正式上線，2020年3月31日已開放數據庫共享功能，以查詢、下載、接口對接等三種方式，供公眾、醫療器械生產經營企業和醫療機構等各方查詢使用[5]。UDI已經成為解決醫療器械全球監管問題的通用語言，并已真正在生產、加工、流通、配送、使用中實現全流程可溯源與全過程監管。

      根據國家藥監局的要求，UDI相當于醫療器械的“電子身份證”，而UDI系統是由醫療器械唯一標識、數據載體和數據庫組成。醫療器械UDI標識包括產品標識（Device Identity, DI）和生產標識（Products Identity, PI）兩部分組成。DI是UDI的固定和強制性部分，是識別醫療器械注冊人或者備案人、醫療器械型號規格和包裝的唯一碼。PI是UDI的可變和非強制性部分，用于識別醫療器械生產過程相關數據的代碼，根據監管和實際應用需求可包含醫療器械序列號、生產批號、生產日期、失效日期等。

三、FDA對于醫療器械包類產品UDI實施指南[6]

      美國FDA將醫療器械包類產品稱為便利包，在21 CFR 801.3中，便利包被定義為兩個或多個不同醫療器械打包在一起以方便用戶使用。為了UDI規則的實施，FDA給出了以下名詞的準確定義：

1.便利包：解釋為包含兩個或兩個以上不同醫療器械包裝在一起，并打算一直保持包裝在一起，在終端用戶使用前不被更換、替換、重新包裝、消毒或以其他方式處理或改變的設備。

2.包裝：包裝在一起意味著包裝在一個單獨的容器，不打算在它被終端用戶使用前打開包裝或打開密封。

3.終端用戶：終端用戶是代表患者使用器械的個人，例如患者、護理人員、醫療從業者或醫療技術人員。

4.醫療手術包通常由一個或多個醫療器械組成，打包在一起以方便單個手術或醫療過程，醫療手術包可能是一個便利包。

     FDA給出了5個例子解釋如何根據FDA醫療器械唯一標識系統規則的要求（包括UDI標識和數據提交要求）解釋“便利包”。

例1:零售急救箱

      在零售市場出售的急救箱，包括的組件均為醫療器械，如繃帶、冷敷布、醫用剪刀和口腔體溫計等，打包在一起就是一種便利包。它是一種包含兩種或兩種以上不同醫療器械的設備，為了方便用戶，它們被打包在一起，并且在終端用戶使用之前，不會被更換、替換、重新包裝、消毒或以其他方式處理或改變。因此，只要工具包的直接容器上貼的標簽中有UDI，容器內每個單獨設備的標簽不需要帶有UDI。

      購買急救箱后，最終用戶可以選擇補充組件或隨時間增加更多組件，而不是購買新的急救箱。貼標簽者（即注冊證所有者注冊人）可以選擇向最終用戶單獨銷售單個器械。在這種情況下，補充或增加急救箱的個別醫療器械的標簽或包裝上必須有UDI標識，因為它們不是便利包的一部分。

例2:非無菌骨科器械包

      骨科醫療器械的組合包括植入物和可重復使用的器械，這些器械都是非無菌的。在使用前，每個器械都被單獨從其包裝中取出，放入滅菌托盤中，按照標簽及使用說明書的要求進行清洗和滅菌。對于單臺手術單個病人，每個包中只有少量的植入物被選擇植入。手術后，器械包會加入新的植入物組件來代替手術中被使用掉的那些。消毒托盤、替代植入物、在手術之前就在消毒托盤里沒有被選擇用于手術的植入物以及可重復使用的器械均被消毒了，以備在以后的手術中使用。這不是一個便利包，因為在終端用戶使用前，必須拆開包裝并進行消毒，無法按照器械包的定義在終端用戶使用前不進行消毒等任何操作并一直保持包裝在一起。因此，每個器械必須符合所有適用的UDI標識、數據提交和直接標記要求。

      如果這些器械組合被認為是UDI規定的“便利包”，則便利包所需的單一UDI將無法區分用于患者的植入物和留在滅菌托盤中的植入物。這將有悖于獨特的器械識別系統的目標，即對分銷和使用的醫療器械提供充分的識別。

例3:一次性醫療手術包

      一次性使用的醫療手術包，如前交叉韌帶(ACL)手術包，包括用于ACL重建過程的無菌一次性工具，如導絲、鉆尖導針、隧道塞和移植物通道。這個包的醫療器械均密封包裝在一個容器中，且該容器是無菌供應的。在病人使用容器之前，容器應保持密封和無菌。所有的設備都用于單個病人的單個手術；單個病人的單個手術后未使用的部分組件，由于無菌性已被破壞而無法再次使用。一次性使用醫療手術包是一種便利包，因為它是由為方便用戶而包裝在一起的多個器械組成的設備，在終端用戶使用該設備之前，不打算被更換、替換、重新包裝、消毒或以其他方式處理或改變。因此，只要手術包的外容器上的標簽上有UDI，容器內每個單獨器械的標簽不需要帶有UDI。

例3與例2不同，在例2中，設備在使用前需要消毒，在使用之間需要重新組裝和補充。

例4:無菌包，包括一次性使用和可重復使用的醫療器械

      縫線包包含一次性使用的縫線和可重復使用的不銹鋼工具，如鉗子、針夾和醫用剪刀。包是無菌提供的，但當首次手術用掉了一次性使用的縫線后，生產者希望剩余的可重復使用的醫療器械可以在不同的患者身上繼續重復使用，這需要在每次使用之前進行再處理。這是一個便利包，因為包中的各個醫療器械是為了方便用戶而打包在一起的，在終端用戶使用之前，不打算被更換、替換、重新包裝、消毒或以其他方式處理或修改。因此，只要包的直接容器包裝上的標簽有UDI，容器內每個單獨器械的標簽不需要帶有UDI。

在本例中，生產者打算對工具包中的一些設備進行再處理和重復使用，因此這些可重復使用醫療器械受醫療器械本體直接標記(21 CFR 801.45)的約束，本體直接標記要求適用于打算使用數月、數年甚至數年的設備。由于這些設備是可再處理并重復使用的，它們將不可避免地與原來的標簽和器械包分離，直接標記將有助于這類裝置的充分識別[7]。

例5：為方便用戶而打包在一起的不同器械，但器械集合本身不是醫療器械

      生產者制造各種形狀的充滿液體的（嬰兒長牙時咬的）牙環，為了有較高的利潤率和/或允許每個終端用戶根據喜好選擇并使用一個特定的牙環形狀。生產者將每個形狀一個牙環包裝在一起，作為一個固定的數量以創建一個新的最小零售單元。這不是一個便利包，因為打包在一起的器械總體并不是一個醫療器械。

四、我國器械包類產品監管問題與建議

      目前，我國對于醫療器械包的指導原則、法規等相關文件較少，在醫療器械技術審評與監管工作中存在較多問題。隨著實施UDI對醫療器械進行全生命周期的監管，醫療器械包的規范化監管迫在眉睫。

（一）醫療器械包監管中的問題

問題1：醫療器械包的命名

      通過在國家藥品監督管理局網站上查詢醫療器械注冊或備案數據庫發現以下產品名：

1.口腔用剪（包），該產品包括多種型號規格的口腔用剪，一款醫療器械不可能即是單體又是器械包。

2.無源手術器械，該產品包括應用于多種組織的多種無源手術器械如剪、針、鉤、刮匙等90余種類近5000個規格型號，產品名極其寬泛，且無法體現實現某一預期用途的器械包定義，畢竟耳鼻喉用鉗與腹部用剪不可能同時使用，歸根結底這是問題2導致的。

問題2：器械包的組合原則

      器械包本著方便的出發點而設，但企業有可能是為了注冊或備案時的便捷一次性申報大量無臨床證據必須共同使用的器械，也有可能是為了在銷售的時候能夠提升產品的附加值從而在器械包中添加同一組件的多個型號或者多個同類組件。在實際評審工作中發現，有的企業甚至在產品描述中寫明客戶定制或客戶自由選配使用。

問題3：產品安全有效性責任劃分

      申報企業有可能本身不具有器械包中任何組件的生產能力，通過購買有證的器械包組件，拆包裝、組包，然后再將滅菌過程外包給第三方機構進行。這種做法一方面會導致質量管理與控制風險極高，如二次消毒或滅菌對于組件的影響，拆包分裝后無法溯源各個組件的來源信息。另一方面，這種做法也不利于UDI的實施。

問題4：醫療器械包中的組件替換

用戶購買醫療器械包產品后，使用了其中部分組件，需要補充新的組件，此時是以售后維修的方式提供產品描述中的組件還是必須采購“獨立有證”的組件產品？

問題5：器械包中的“器械包”

      少數申請人申請器械包產品時，不僅列出了各組件的型號、規格和預期用途，還給出了由部分組件組合而成的新型號，出現包中包的現象。

（二）關于醫療器械包監管的幾點建議

      首先，建議規范醫療器械包的定義，即基于特定預期用途、包含兩個或兩個以上不同醫療器械包裝在一起、且在預期用途場景下應用前不進行任何處理或發生任何改變的包產品。在此定義下，我們可以明確：

1.無菌提供的一次性醫療器械包一定是符合該定義的真醫療器械包，因為它在預期場景應用前必須保持包裝著的無菌狀態，使用時才開啟包裝，由于是一次性產品，開封后的組件也不會被重復使用，因此在整體包裝上標示UDI即可。

2.無菌提供的可重復使用醫療器械包可以是符合定義的真醫療器械包，因為在首次應用前必定保持包裝的無菌狀態，預期用途應用時才開啟包裝，但由于是可重復使用產品，下一次使用前需要在院內或者第三方重復進行滅菌和包裝操作，此時不但需要在整體包裝上標示UDI碼，還需要在可重復使用的器械本身用特定技術印刻可長久保持的UDI碼，而可重復使用的器械大都使用非易損耗材質制成，如不銹鋼。

3.非無菌提供但使用前需要滅菌的植入物或可重復醫療器械組合不是符合定義的真醫療器械包，因為在臨床使用前必須要拆開包裝進行滅菌操作。

4.非無菌提供的非一次性醫療器械包可以是符合定義的醫療器械包，因為這類包產品往往有一個可開關的包裝放置所有課重復使用的組件，在每次使用前，里面的組件沒有被處理或改變，使用時才打開包裝，因此需要在整體包裝上標示UDI碼。

5.同一產品不同規格型號的組合不能作為醫療器械包，因為這些型號規格的組合不是基于特定臨床預期用途的組合。

      第二，建議規范醫療器械包的命名，2017年8月實施的《醫療器械分類目錄》[8]實際上已經對常見醫療器械產品的類別、描述、預期用途乃至合規的品名做出了詳細地闡述和舉例。但對于醫療器械包產品，由于它是多個醫療器械組件的組合，其名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》及2016年關于實施《醫療器械通用名稱命名規則》有關事項的通知，命名遵守一個核心詞不超過三個特征詞的要求，即通過醫療器械使用部位、結構特點、技術特點或者材料組成等特點屬性描述核心詞。建議所有醫療器械包產品名稱均以包結尾，如手術器械包、工具包等，不應出現器械盒、工具套裝等表述。與此同時，在UDI中的DI部分，建議給包類產品設置一個特殊編碼指代“包”。

      第三，建議規范醫療器械包的組合原則，根據定義，必須基于特定臨床預期用途，建議在注冊申報時要求提交組包合理性聲明，該聲明必須包括該器械包包含的組件、特定應用場景及各組件在該場景下所發揮的預期用途。I類器械包備案時可提交備案人簽章的聲明，II、III類醫療器械包的聲明可以由注冊人出具也可以由二級甲等以上醫院相應科室的醫生簽字并經所在醫院或科室蓋章確認，最終由技術審評人員評估組包的合理性與必要性。

      第四，對于可能存在的醫療器械包全部組件均外購，自身無生產能力的申請人或注冊人，建議有關監管部門對此予以明令禁止。因為該類廠商沒有相關產品生產的質量控制能力，極容易產生安全有效性風險。而對于部分組件外采的醫療器械包生產企業，在UDI實施時，應注意建立數據庫系統中包產品的UDI與有證組件UDI的關聯工作，保證可追溯性，但是仍然由器械包生產企業對產品的安全性與有效性承擔全部責任。

      第五，對于涉及出售后替換組件的器械包有兩種情況，在分析前，我們需要明確具有醫療器械注冊證的器械包中某一組件是否可以作為“獨立有證”的“產品”，當一個器械包獲得醫療器械注冊證時，包內的非有證組件的組件描述和預期用途是依據該組件在整個醫療器械包中預期應用場景下的作用進行考察的，該組件在另一種組合形式下，組件描述、預期用途和使用方法與原有證的器械包不完全相同，因此不能因為原器械包已經注冊而某一組件就是“有證”；但是另一方面，由多個有證醫療器械組合而成的醫療器械包，此醫療器械包中有證組件的產品描述和預期用途部分也應當與其注冊證所批內容保持一致。因而下列情況中涉及組件替換時：

1.無菌提供的可重復使用醫療器械包，可重復使用的組件每次均需要重新滅菌才可以使用，滅菌過程必然要遠離原包裝導致無UDI 碼可追溯，因此該類器械必須印刻可長久保持的UDI碼，替換時自然需要采購具有UDI碼的新組件。

2.非無菌提供的非一次性醫療器械包，當多次使用后某組件用光了，用戶可以選購某一個組件來完整該器械包，替換組件上必須有標示UDI碼，意味著該組件亦獲得醫療器械許可。

因此，生產可重復使用醫療器械包的企業必須擁有包內醫療器械組件的注冊證或備案憑證，若沒有，則無法售賣替換組件。

      第六，對于按醫療器械管理的含消毒劑類的衛生材料、藥械組合產品及含有非醫療器械組件的其它器械包，在符合本文建議的規范下還應該遵守其相應的管理規范。

本文通過對器械包類產品監管現狀和UDI實施現狀的分析，結合FDA對器械包實施UDI的相關經驗，對此類產品存在的問題進行梳理分析，提出建議，希望以此推動器械包產品的科學監管和科學審評，使得器械包類產品也能納入UDI管理范圍。